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Em House, M.D. o jogador assume o papel de House e sua equipe e tem como objetivo descobrir a cura para uma série de pacientes inéditos à série de televisão. A estrutura do jogo é bastante semelhante à do seriado, incluindo momentos que contam a forma como o paciente ficou doente e a interação com outros personagens que não têm algo a ver com o caso tratado diretamente.
Jogo conta com casos inéditos que não foram explorados na TV
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